Разработка методик анализа примесей в субстанциях и препаратах согласно правилам ЕАЭС, ICH и ГФ XIV

Прикладная школа «Разработка методик анализа примесей в субстанциях и препаратах согласно правилам ЕАЭС, ICH и ГФ XIV»

2-6 декабря 2019

device.jpg

О школе

В ближайшее время вступят в действие (или уже вступили) новые правила и приказы, задающие требования к методикам анализа примесей, и представлению документации о фарм. разработке:

  • До конца 2021 года фарм. компании должны привести методики анализа примесей на ВЭЖХ, в соответствии с требованиями ГФ XIV1
  • До конца 2025 года все методики должны быть приведены в соответствии с новой фармакопеей ЕАЭС; все регистрационные удостоверения, зарегистрированные ранее 2016 перестанут действовать2
  • С 2021 года рег. досье на субстанции и препараты будут приниматься только в новом формате CTD2
  • Согласно правилам GMP, ”при регистрации препарата необходимо описывать профиль примесей”3
  • При валидации селективности ВЭЖХ-методик должно быть представлено “доказательство чистоты пика”4

Как подойти к разработке методик анализа примесей так чтобы не переделывать по многу раз одну работу? Важно не просто сделать методики, и прописать список примесей в спецификаци, а представить подобные доказательства надежности методик и профиля примесей по новым требованиям.

В ходе практической пятидневной школы участники пройдут полный путь разработки робастной методики анализа примесей сложного многокомпонентного препарата: проведут стресс-тесты, исследуют профиль примесей, составят НД и опишут результаты исследований, составят валидационный отчет, которые будут соответствовать требованиям ГФ XIV, фармакопеи и правил ЕАЭС и требованиям ICH.

Школа рассчитана на специалистов, занимающихся разработкой методик анализа лекарственных средств

1 п. 4 Приказа МЗ РФ от 31 октября 2018 г. № 749 “Об утверждении общих фармакопейных статей и фармакопейных статей и признании утратившими силу некоторых приказов...”

2 Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78 “О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения”

3 п. 11.2 Решения Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 77 “Об утверждении Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза”

4 п. 32 Решения Коллегии ЕЭК от 17 июля 2018 г. № 113 “Об утверждении Руководства по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств”

Программа

1 Количественный анализ

Нормирование примесей в субстанциях и препаратах: сравнение требований правил и фармакопеи ЕАЭС, ГФ РФ XIV, Eur. Ph. и ICH

  1. Подходы к нормированию примесей. Как сделать непротиворечивую методику анализа с учетом требований: правил и фармакопеи ЕАЭС, ГФ РФ XIV, ICH Q3, Ph. Eur., USP, НД фирм-поставщиков и др.
  2. Пределы идентификации и квалификации примесей. В каких случаях возможно отклоняться от пределов репортирования и идентификации, заданных фармакопеей ЕАЭС, ICH и ГФ РФ XIV?
  3. Какие примеси и в каких случаях можно не определять?
  4. ICH Q6: спецификации на выпуск и на конец срока годности: какие нормы по примесям задать, какие примеси нормировать?
  5. Анализ примесей в субстанциях и препаратах: ключевые различия.
  6. Проблемы нормирования генотоксических и мутагенных примесей. Как понять, что в препарате есть генотоксичная примесь, и ее надо нормирвать.
  7. Примеси в многокомпонентных препаратах: в пересчете на какую субстанцию считать примеси?
  8. Как рассчитать и обосновать значение суммы примесей в спецификациях?

Постановка задачи для хроматографиста

  1. Требования к методике анализа примесей на разных этапах разработки:
    1. Изучение профиля примесей и стабильности субстанции;
    2. Изучение профиля примесей и стабильности препарата;
    3. Методика для выпускающего контроля.
  2. Пути образования примесей в субстанциях и лекарственных препаратах.
  3. Особенности методик анализа примесей в многокомпонентных препаратах.
  4. Все ли примеси нужно разделять между собой и от основного вещества?
  5. Методы быстрого «скрининга» примесей.
  6. Выбор хроматографического режима в зависимости от состава исходной субстанции, вспомогательных веществ и лекарственной формы.
  7. На каких «образцах» разрабатывать хроматографическую систему, изучать профиль примесей?
  8. Сколько каких стандартов и примесей закупить для разработки?
  9. Что делать если нужные примеси нигде не продаются?
  10. Как понять что все примеси разделены друг от друга и от основного вещества?

2 Разработка методики и исследование профиля примесей

Разработка хроматографического разделения

  1. Различия колонок для обращенно-фазовой хроматографии (RP). Применение RP-колонок со дополнительной селективностью. Колонки для разделения пространственных изомеров в обращенно-фазовом режиме. Колонки для анализа кислот, аминов.
  2. Колонки для гидрофильной хроматографии (HILIC). Колонки HILIC с дополнительной селективностью.
  3. Подбор оптимального состава подвижной фазы: состав буфера, pH водного компонента, количество органического компонента и др.
  4. Изократическое или градиентное элюирование: случаи, когда градиентное элюирование предпочтительно или необходимо. Разработка оптимального профиля градиента. Время уравновешивания колонки после градиента.
  5. Достижение разделения за счет эффективности хроматографической системы. Выбор длины колонки, диаметра частиц сорбента, скорости потока и др. Уменьшение времени анализа за счет оптимизации эффективности.

Практика на ВЭЖХ: разработка ВЭЖХ-разделения примесей
многокомпонентного препарата

Исследование профиля примесей. Стресс-тестирование

  1. Обзор условий стресс-испытаний для АФС и ГЛФ. Определение длительности и условий стресс-тестов (pH, температура и др.). Планирование эксперимента стресс-испытаний.
  2. Подходы к исследованию профиля примесей при проведении долгосрочного и ускоренного хранения.
  3. Описание путей происхождения примесей. Характеристики и профиль примесей, включаемые в разделы регистрационного досье CTD.

Практика на ВЭЖХ: проведение стресс-тестов, исследование профиля примесей препарата

Оформление результатов исследования в формате разделов CTD:
- примеси
- характеристика примесей
- пецификации
- обоснование спецификаций

Разработка и обоснование критериев пригодности хроматографической системы

  1. Обоснование значений критериев пригодности системы: разрешения RS, фактора асимметрии AS и эффективности N. Почему нельзя “бездумно” указывать требования вроде N ≥ 5000 и RS ≥ 1,5?
  2. Выбор и обоснование «критической пары» веществ для подтверждения разрешающей способности хроматографической системы.
  3. Что делать если «критическая» примесь нигде не продается?
  4. Важные критерии пригодности хроматографической системы, не учтенные фармакопеями

Практика на ВЭЖХ: разработка и обоснование теста «пригодность хроматографической системы»

3 Количественное определение и валидация методики

Детектирование примесей, чувствительность

  1. Выбор метода детектирования для анализа примесей.
  2. На примере УФ-детектора: выбор длины волны детектирования примесей. Настройка детектора для достижения оптимальной чувствительности.
  3. Разработка процедуры проверки чувствительности: по какому пику проверять, какую выбрать концентрацию проверочного раствора, какое значение S/N выбрать? Почему критерий S/N ≥ 10 чаще всего не подходит.

Количественное определение примесей

  1. Одноточечная градуировка (анализ с раствором сравнения). Допущения, реализация, область применения и ограничения.
  2. Метод внутренней нормализации площадей. Исправленная нормализация.
  3. Установление факторов (коэффициентов) отклика примесей.
  4. Выбор стандартного образца для количественного определения примесей.
  5. В каких случаях обязательно готовить раствор сравнения из образца примеси?

Практика на ВЭЖХ: установление факторов отклика примесей

Оформление разработанной методики в виде раздела CTD

Валидация, верификация и трансфер методик анализа примесей

  1. Жизненный цикл методики анализа. Предварительная валидация как часть разработки. Валидация и проверка устойчивости (робастности). Риски формальной валидации.
  2. Список валидационных критериев для методик анализа примесей. Валидация селективности, ПКО и линейности.
  3. Обоснование требований к прецизионности и правильности исходя из требований к точности (неопределенности). Нужны ли образцы всех примесей для оценки правильности?
  4. Верификация (готовой) методики анализа примесей.
  5. Трансфер методик анализа примесей. Ключевые ошибки при передаче методик анализа примесей.

Практика на ВЭЖХ: предварительная валидация селективности, ПКО и линейности разработанной методики

Составление плана валидации методики анализа примесей (показатели, критерии пригодности, план эксперимента)

Регистрация

Даты: 2–6 декабря 2019

Продолжительность школы - 5 дней

Стоимость участия - 69 200 руб

Зарегситрироваться

осталось 2 места

Есть вопросы?

Пишите на daemond91@mail.ru

Дмитрий Кургачев
руководитель ВЭЖХ-группы ЛФХМА

. . .

Бесплатные консультации по ВЭЖХ

Телеграм канал Заметки завлаба