Разработка методик анализа примесей в субстанциях и препаратах согласно правилам ЕАЭС, ICH и ГФ XIV

 

О школе

В ближайшее время вступят в действие (или уже вступили) новые правила и приказы, задающие требования к методикам анализа примесей, и представлению документации о фарм. разработке:

• До конца 2021 года фарм. компании должны привести методики анализа примесей на ВЭЖХ, в соответствии с требованиями ГФ XIV¹
• До конца 2025 года все методики должны быть приведены в соответствии с новой фармакопеей ЕАЭС; все регистрационные удостоверения, зарегистрированные ранее 2016 перестанут действовать²
• С 2021 года рег. досье на субстанции и препараты будут приниматься только в новом формате CTD²
• Согласно правилам GMP, ”при регистрации препарата необходимо описывать профиль примесей”³
• При валидации селективности ВЭЖХ-методик должно быть представлено “доказательство чистоты пика”⁴

Как подойти к разработке методик анализа примесей так чтобы не переделывать по многу раз одну работу? Важно не просто сделать методики, и прописать список примесей в спецификаци, а представить подобные доказательства надежности методик и профиля примесей по новым требованиям.

В ходе практической пятидневной школы участники пройдут полный путь разработки методики анализа примесей 2-компонентного препарата: разработают разделение, проведут стресс-тесты, исследуют профиль примесей, опишут результаты исследований в формате CTD, которые будут соответствовать требованиям ГФ XIV, фармакопее и правилам ЕАЭС, требованиям ICH.

Школа рассчитана на специалистов, занимающихся разработкой методик анализа лекарственных средств владеющих ВЭЖХ на уровне базовой школы.

_{¹ п. 4 Приказа МЗ РФ от 31 октября 2018 г. № 749 “Об утверждении общих фармакопейных статей и фармакопейных статей и признании утратившими силу некоторых приказов...”}

_{² Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78 “О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения”}

_{³ п. 11.2 Решения Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 77 “Об утверждении Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза”}

_{⁴ п. 32 Решения Коллегии ЕЭК от 17 июля 2018 г. № 113 “Об утверждении Руководства по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств”}

Программа

1 Постановка задачи

Нормирование примесей в субстанциях и препаратах: сравнение требований правил и фармакопеи ЕАЭС, ГФ РФ XIV, Eur. Ph. и ICH

1. Подходы к нормированию примесей. Как сделать непротиворечивую методику анализа с учетом требований: правил и фармакопеи ЕАЭС, ГФ РФ XIV, ICH Q3, Ph. Eur., USP, НД фирм-поставщиков и др.
2. Пределы идентификации и квалификации примесей. В каких случаях возможно отклоняться от пределов репортирования и идентификации, заданных фармакопеей ЕАЭС, ICH и ГФ РФ XIV?
3. Какие примеси и в каких случаях можно не определять?
4. ICH Q6: спецификации на выпуск и на конец срока годности: какие нормы по примесям задать, какие примеси нормировать?
5. Анализ примесей в субстанциях и препаратах: ключевые различия.
6. Решения проблемы нормирования генотоксических и мутагенных примесей. Как понять, что в препарате есть генотоксичная примесь, и ее надо нормирвать?
7. Как научно обосновать значение суммы примесей в спецификациях?
8. Какие примеси желательно исключать из спецификации?

Постановка задачи для хроматографиста

1. Требования к методике анализа примесей на разных этапах разработки:
   1. Изучение профиля примесей и стабильности субстанции;
   2. Отработка состава и технологии лекарственной формы;
   3. Изучение профиля примесей и стабильности препарата;
   4. Методика для выпускающего контроля.
2. Примеси в многокомпонентных препаратах: в пересчете на какую субстанцию считать примесь? Если примесь не идентифицирована, на какую субстанцию её считать?
3. Все ли примеси нужно разделять между собой и от действующих веществ?
4. Методы быстрого «скрининга» примесей.
5. Выбор хроматографического режима в зависимости от состава исходной субстанции, вспомогательных веществ и лекарственной формы.
6. На каких «образцах» разрабатывать хроматографическую систему, изучать профиль примесей?
7. Сколько каких стандартов и примесей закупить для разработки?
8. Что делать если нужные примеси нигде не продаются?
9. Как понять что все примеси разделены друг от друга и от основного вещества?

2 Разработка ВЭЖХ-разделения

Скриниг

1. Методы “ВЭЖХ-скрининга” вслепую.
2. Скрининг методом изократической ВЭЖХ. Метод “грубой силы”.
3. Скрининг градиентной ВЭЖХ. Способы автоматизации.
4. Плюсы и минусы двух подходов. Комбинированные методы скрининга.
5. Как за минимальное число экспериментов получить больше данных про примеси?

Разработка разделений в режиме обращенно-фазовой хроматографии (RP)

1. Все обращенно-фазовые колонки разные. Чем сорбент С8 отличается от С18? Как это знание поможет в разделении примесей?
2. Виды селективности. Понятие доминирующей и дополнительной селективности.
3. Применение RP-колонок со дополнительной селективностью. Как не запутаться в многообразии обращенно-фазовых колонок? Чем отличаются фенильные фазы Phenyl, PE, PYE, PFP, PBP, NPE, NAP, Biphenyl, Phenyl-hexyl, C18-phenyl?
4. Колонки с полярными селекторами. Фторированные сорбенты, амидные фазы.
5. Колонки для разделения пространственных изомеров в обращенно-фазовом режиме.
6. Колонки для анализа аминов. Колонки для анализа кислот.
7. Обращенно-фазовые колонки для разделения сильно-полярных соединений.
8. Mixed-mode колонки и ион-парные режимы.
9. Состав подвижной фазы: ацетонитрил или метанол? Как выбрать pH подвижной фазы? Сколько соли добавлять в буфер?
10. Изократическое или градиентное элюирование: случаи, когда градиентное элюирование предпочтительно или необходимо. Разработка оптимального профиля градиента. Время уравновешивания колонки после градиента. Концепция “правильных” и “неправильных” веществ по отношению к градиенту.

Разработка разделений в режиме гидрофильной хроматографии (HILIC)

1. Когда следует использовать HILIC? Когда от HILIC лучше отказаться?
2. Каким раствором промывать, и как хранить HILIC-колонки?
3. HILIC-колонки с дополнительной селективностью. NH2, CN, ZIC-HILIC, Diol.
4. Подбор оптимального состава подвижной фазы для HILIC: состав буфера, pH водного компонента, количество органического компонента и др.
5. Пробоподготовка для HILIC. В чем растворять пробу?

Оптимизация условий разделения

1. Достижение разделения за счет эффективности хроматографической системы.
2. Достижение разделения за счет удерживания.
3. Тонкая регулировка селективности.
4. Уменьшаем время хроматографирования.
5. Как всё не испортить?

3 Исследование профиля примесей

Исследование профиля примесей. Стресс-тестирование

1. Обзор условий стресс-испытаний для АФС и ГЛФ. Определение длительности и условий стресс-тестов (pH, температура и др.). Планирование эксперимента стресс-испытаний.
2. Подходы к исследованию профиля примесей при проведении долгосрочного и ускоренного хранения.
3. Описание путей происхождения примесей. Характеристики и профиль примесей, включаемые в разделы регистрационного досье CTD.

4 Разработка методики анализа

Валидация селективности (специфичности)

1. Методы валидации селективности.
2. Хроматографирование модельных смесей. Что делать, если нужной примеси нет в продаже?
3. Тест “Peak Purity Assessment” на диодно-матричном детекторе. Недостатки метода. В каких случаях этот тест бесполезен?
4. Валидация путем смены режима хроматографирования. 2D-ВЭЖХ (HPLC-Zoom), 3D-ВЭЖХ, рехроматографирование пика.
5. Валидация селективности методом изменения селективности системы. Достоинства и недостатки метода.
6. Валидация селективности изменением эффективности и удерживания хроматографической системы. В каких случаях метод неприменим?

Детектирование примесей, валидация чувствительности

1. Выбор метода детектирования для анализа примесей.
2. На примере УФ-детектора: выбор длины волны детектирования примесей. Настройка детектора для достижения оптимальной чувствительности.

3. Разработка процедуры проверки чувствительности: по какому пику проверять, какую выбрать концентрацию проверочного раствора, какое значение S/N выбрать? Три причины, почему критерий “S/N ≥ 10” чаще всего не подходит.

Количественное определение примесей

1. Одноточечная градуировка (анализ с раствором сравнения). Допущения, реализация, область применения и ограничения.
2. Метод внутренней нормализации площадей. Исправленная нормализация.
3. Установление факторов (коэффициентов) отклика примесей.
4. Выбор стандартного образца для количественного определения примесей.
5. В каких случаях обязательно готовить раствор сравнения из образца примеси?

Разработка и обоснование критериев пригодности хроматографической системы

1. Обоснование значений критериев пригодности системы: разрешения RS, фактора асимметрии AS и эффективности N. Почему нельзя “бездумно” указывать требования вроде N ≥ 5000 и RS ≥ 1,5?
2. Выбор и обоснование «критической пары» веществ для подтверждения разрешающей способности хроматографической системы.
3. Что делать если «критическая» примесь нигде не продается?
4. Важные критерии пригодности хроматографической системы, не учтенные фармакопеями.

5 Снижение рисков при определении примесей. Подходы к валидации и передаче методик анализа примесей

1. Для чего и для кого мы проводим валидацию? Жизненный цикл методики анализа. Валидация методики на разных стадиях жизненного цикла.
2. Идентификация рисков методики: риски селективности, риски устойчивости, риски пробоподготовки, риски количественного определения. Подходы к снижению рисков с помощью валидации и правильной организации анализа.
3. Выбор и обосновании валидационных критериев исходя из "рисков" методики.
4. Три способа "внедрения" методики в лаборатории: участие в валидации, верификация и траснфер. Частые ошибки при трансфере методик анализа примесей.

Место поведения: г. Томск, Томский государственный университет

Продолжительность школы - 5 дней

Стоимость участия - 120 000 руб

Забронировать место

Есть вопросы?

Пишите на lpcma.tsu@gmail.com

Дмитрий Кургачев, зам. зав. ЛФХМА ТГУ