Прикладная школа «Обеспечение достоверности анализа (QA) в фармацевтических лабораториях»

16-20 ноября 2020

О школе

Сколько делать параллельных определений? Какая должна быть сходимость при валидации? Расхождение 0,5% это хорошо или плохо? Часто на подобные вопросы пытаются найти конкретный ответ в фармакопеях, ГОСТах или “у экспертов”.

Однако однозначного ответа нет и быть не может. В каждом случае необходимо принимать решение исходя из конкретной методики, существующих рисков и сроков. То что хорошо в ЦЗЛ при отработке новой технологии, неприемлемо в ОКК при выпускающем контроле препарата.

К обеспечению достоверности анализа мы подходим с позиции риско-ориентированного подхода. Только комплексно оценивая риски на всех этапах аналитического процесса - от разработки методики до контроля качества, можно обеспечить достоверность результатов анализа.

Школа состоит из четырех взаимосвязанных блоков: количественный анализ, оценка неопределенности, валидация и внедрение методик, обеспечение достоверности анализа. Это не теоретический курс: по каждому блоку половина времени отведена на практику, обсуждения и совместную работу. Вместо того чтобы рассматривать “как надо делать в идеальном мире”, каждый блок нацелен на решение реальных задач и проблем, возникающих в фармацевтических лабораториях.

Курс рассчитан на специалистов лабораторий ЦЗЛ и ОКК фармацевтических предприятий, специалистов отделов обеспечения качества, будущих завлабов и руководителей.

Продолжительность школы - 5 дней

Программа

1 Количественный анализ

Требования к количественному анализу

1. Неопределенность результата измерений и принятие управленческих решений по результатам химического анализа. Риски: оценка, минимизация и контроль.
2. Что такое достоверность анализа и зачем она нужна? Три вопроса к неопределенности - "три кита" обеспечения достоверности анализа.
3. Жизненный цикл методик: разработка, валидация, внедрение, работа по методике, изменение/ревалидация.

Градуировка и количественный анализ

1. Одноточечная градуировка (анализ с раствором сравнения). Допущения, реализация, область применения и ограничения.
2. Многоточечная градуировка. Оценка приемлемости градуировки: коэффициент корреляции, обратный расчет, оценка выбросов.
3. Типичные ошибки при построении градуировки.

4. Нелинейная градуировка. Ошибки при использовании нелинейной градуировки. Как выполнить требования к "линейности" если используется нелинейная градуировка?
5. Количественный анализ многокомпонентных смесей (примесей в фарм. субстанциях и препаратах). Относительные коэффициенты чувствительности.
6. Примеры фальсификации методик анализа, приводящие к занижению реального содержания примесей.
7. Метод внутренней нормализации. Отличие между “assay” и “purity”.
8. Преимущества и недостатки “абсолютных” методов. Метод одноточечной градуировки с внутренним стандартом.
9. Определение массовой доли основного вещества (МДОВ) в субстанциях:
   1. Прямые титриметрические методы
   2. Метод баланса масс
   3. Относительный метод (ВЭЖХ) как худший вариант
   4. Примеры фальсификации методик, приводящие к “завышению” МДОВ

2 Оценка неопределенности результата анализа

Оценка неопределенности на основе показателей правильности и прецизионности

1. Оценка показателей прецизионности [precision]:
   1. повторяемость [repeatability],
   2. промежуточная прецизионность [intermediate precision]
   3. воспроизводимость [reproducibility]
2. Оценка правильности [trueness]: смещения [bias] и восстановления [recovery]. Проверка значимости (незначимости) смещения на фоне случайного разброса.
3. Точность измерений [accuracy]. Концепция неопределенности. Стандартная [standard uncertainty] и расширенная неопределенность [expanded uncertainty].
4. Неопределенность типа А. Оценка неопределенности на основе показателей прецизионности и правильности. Ограничения и минусы подхода.
5. Неопределенность “методики” и неопределенность “методики в конкретной лаборатории”. Зависимость неопределенности от концентрации внутри диапазона измерений.
6. Что делать если нельзя оценить правильность?

Оценка неопределенности по составляющим (руководство Еврахим-Ситак)

Неопределенность типа Б. Подход оценивания неопределенности Еврахим/Ситак. Бюджет неопределенности. Преимущества, ограничения и минусы подхода.

3 Валидация и внедрение методик

Жизненный цикл методики:

1. Формулировка аналитической задачи и ключевых требований к методике
2. Разработка методики
3. Оценка пригодности методики для решения поставленной аналитической задачи
4. Формальная валидация, расширенная проверка устойчивости (робастности)
5. Трансфер (передача)
6. Работа по методике, контроль качества
7. Изменение методики/ревалидация

Валидация методик

1. Для кого мы делаем валидацию? Ключевой этап валидации - обоснование валидационных критериев. Риски формальной валидации.
2. Обоснование валидационных критериев:
   1. Обоснование требований к селективности методики как часть разработки (при формулировке аналитической задачи). Реальная валидация селективности хроматографических методик.
   2. Обоснование требований к прецизионности и правильности исходя из требований к точности (неопределенности)

3. Межлабораторная валидация и воспроизводимость
4. Робастность (надежность, "дуракоустойчивость") как важный критерий валидации
5. Типичные ошибки при проведении валидации.
6. Валидация на стадиях жизненного цикла методики:
   1. валидация как часть разработки
   2. формальная валидация и подтверждение оценка робастности
   3. изменения методики и ре-валидация (оценка рисков)

Внедрение методик в лаборатории

1. Три способа "внедрения" методики: верификация, трансфер, участие в валидации
2. Верификация методики. Отличие верификации от валидации. Обоснование критериев верификации.
3. Трансфер методик. Основа трансфера - обучение. Ошибок при трансфере методик со стороны передающей и принимающей лабораторий. Навески, мерная посуда, интегрирование пиков. Трансфер как подтверждение робастности.
4. Нужно ли делать ре-верификацию, если анализ стали делать другие аналитики, не принимавшие участие в трансфере/верификации?
5. Внедрение путем участия в валидации.

4 Обеспечение достоверности анализа (QA)

Оценка приемплемости результата анализа

1. Оценка приемлемости результата анализа по сходимости. Схема действий по результатам оценки сходимости. ИСО 5725-6.
2. Обоснование критериев приемлемости на основе сходимости (на основе показателей прецизионности методики, экспертно, исходя из требуемой неопределенности, на основе статистической оценки).
3. Ошибки при оценке сходимости. Сходимость аналитического сигнала и сходимость методики. Анализ независимых навесок. Сколько параллельных определений нужно делать?

Внутренний контроль качества результатов анализа (QC)

Три вопроса к неопределенности или зачем нужен контроль качества

Оперативный контроль качества

1. Процедуры контроля качества
   1. контроль с использованием образцов для контроля (ОК)
   2. контроль по промежуточной прецизионности
2. Обоснование критериев контрольных процедур (на основе показателей прецизионности и правильности методики, экспертно, исходя из требуемой неопределенности, на основе статистической оценки).
3. Оформление контроля качества: рабочие журналы, акты, ЛИМС
4. Организация оперативного контроля
   1. контроль со стороны аналитиков, службы качества и "руководства"
   2. количество контрольных процедур
   3. где должен быть прописан контроль качества (методика, годовой план КК, план исследования, инструкция, СОП)?
5. Демонстрация "внедрения методики" путем выполнения процедур контроля качества. Демонстрация способности новым аналитиком выполнить анализ путем выполнения процедур контроля качества.
6. Проверка пригодности хроматографической системы как элемент внутреннего контроля качества.

Статистический контроля качества (построение контрольных карт)

1. Контрольные карты средних (X-chrat). Примеры использования, обоснование пределов предупреждения и пределов действия.
2. Карты размахов (r-chart и R(I)-chart). Примеры использования, обоснование пределов предупреждения и пределов действия.
3. Зачем строить карты Шухарта? Визуализация, отслеживание тенденций и предупреждающие действия.

Внешний контроль качества

1. Учстие в прграммах проверка квалификации (proficiency testing, PT), межлабораторных сличительных испытаниях (МСИ)
2. Провайдеры PT для фармацевтических лабораторий (ИК, УФ,  ВЭЖХ, титрование, угол оптического вращения, рН и др.). Аккредитация провайдеров.
3. Самостоятельная организация МСИ несколькими лабораториями.
4. Контроль со стороны внешнего эксперта (аудитора).
5. Как быстро проверить внешнюю лабораторию (подрядчика, поставщика сырья, аутсорсинговую лабораторию)?

Прослеживаемость, СОПы и культура работы

Записи и прослеживаемость

1. Типичные ошибки в лабораторной практике: взятие навесок, ошибки при работе с лабораторной посудой.
2. Почему большое количество журналов ухудшает прослеживаемость? Как не усложнять жизнь специалистам.

Стандартные операционные процедуры (СОП)

3. Как написать СОП который никто не прочитает и который не работает? На что не надо писать СОП.
4. СОПы на критические вещи, где делается больше всего ошибок. СОП как отражение лучших практик и элемент базы знаний.
5. Кто должен писать СОП? Почему внедрить СОП тяжелее чем его разработать?

Реактивы, оборудование

6. СОП как инструмент воздействия на другие службы.
7. Как сделать так, чтобы “отдел закупок” не закупал ради мнимой экономии реактивы сомнительного качества с истекающим через месяц сроком годности. Что включить в СОП по закупке реактивов.
8. Как сделать так, чтобы “отдел закупок” не купил ВЭЖХ “непонятного производства” ради мнимой экономии. Нужен ли СОП по закупке оборудования? Квалификация проекта (DQ).
9. Проверка, поверка и квалификация оборудования - подход на основе анализа рисков.

Команда и ответственность

1. Ценный конечный продукт (ЦКП) аналитической лаборатории:
   1. отдела контроля качества
   2. лаборатории исследований и разработок
2. Базовые принципы - личная ответственность за завершенный результат, прозрачность сроков
3. Кого отправлять на обучение в первую очередь?
4. Управление проектами в исследовательской лаборатории (R&D, ЦЗЛ). Гибкие методологии (канбан, эджайл). Проектная доска.
5. Как выращивать команду для R&D лаборатории.
6. Где брать молодых сотрудников с горящими глазами. Почему качество подготовки студентов “уже не то”.

Управление рисками в фармацевтической лаборатории

1. Приоритезация и выявление критических рисков (вероятность наступления, величина последствий). Действия по уменьшению критических рисков.
2. В чем опасность формального подхода к оценке рисков. Пример: валидация топора.
3. Почему оценка рисков - регулярная задача.
4. Отличие в рисках в ОКК и ЦЗЛ.

Даты и место

Даты: 16-20 ноября 2020

Место: г. Томск, Томский государственный университет

Продолжительность школы - 5 дней

Стоимость участия - 65 000 руб

Забронировать место

Есть вопросы?

Буду рад ответить на вопросы - пишите на novikov.tsu@gmail.com

Дмитрий Новиков
заведующий Лабораторией физико-химических методов анализа ТГУ

. . .

Бесплатные консультации по валидации методик и обеспечению достоверности анализа

Телеграм канал Заметки завлаба