Прикладная школа «Обеспечение достоверности анализа (QA) в фармацевтических лабораториях»
О школе
Сколько делать параллельных определений? Какая должна быть сходимость при валидации? Расхождение 0,5% это хорошо или плохо? Часто на подобные вопросы пытаются найти конкретный ответ в фармакопеях, ГОСТах или “у экспертов”.
Однако однозначного ответа нет и быть не может. В каждом случае необходимо принимать решение исходя из конкретной методики, существующих рисков и сроков. То что хорошо в ЦЗЛ при отработке новой технологии, неприемлемо в ОКК при выпускающем контроле препарата.
К обеспечению достоверности анализа мы подходим с позиции риско-ориентированного подхода. Только комплексно оценивая риски на всех этапах аналитического процесса - от разработки методики до контроля качества, можно обеспечить достоверность результатов анализа.
Школа состоит из четырех взаимосвязанных блоков: количественный анализ, оценка неопределенности, валидация и внедрение методик, обеспечение достоверности анализа. Это не теоретический курс: по каждому блоку половина времени отведена на практику, обсуждения и совместную работу. Вместо того чтобы рассматривать “как надо делать в идеальном мире”, каждый блок нацелен на решение реальных задач и проблем, возникающих в фармацевтических лабораториях.
Курс рассчитан на специалистов лабораторий ЦЗЛ и ОКК фармацевтических предприятий, специалистов отделов обеспечения качества, будущих завлабов и руководителей.
Продолжительность школы - 5 дней
Программа
1 Количественный анализ
Требования к количественному анализу
- Неопределенность результата измерений и принятие управленческих решений по результатам химического анализа. Риски: оценка, минимизация и контроль.
- Что такое достоверность анализа и зачем она нужна? Три вопроса к неопределенности - "три кита" обеспечения достоверности анализа.
- Жизненный цикл методик: разработка, валидация, внедрение, работа по методике, изменение/ревалидация.
Градуировка и количественный анализ
- Одноточечная градуировка (анализ с раствором сравнения). Допущения, реализация, область применения и ограничения.
- Многоточечная градуировка. Оценка приемлемости градуировки: коэффициент корреляции, обратный расчет, оценка выбросов.
- Типичные ошибки при построении градуировки.

Практикум: построение и оценка приемлемости градуировки с помощью электронных таблиц
- Нелинейная градуировка. Ошибки при использовании нелинейной градуировки. Как выполнить требования к "линейности" если используется нелинейная градуировка?
- Количественный анализ многокомпонентных смесей (примесей в фарм. субстанциях и препаратах). Относительные коэффициенты чувствительности.
- Примеры фальсификации методик анализа, приводящие к занижению реального содержания примесей.
- Метод внутренней нормализации. Отличие между “assay” и “purity”.
- Преимущества и недостатки “абсолютных” методов. Метод одноточечной градуировки с внутренним стандартом.
- Определение массовой доли основного вещества (МДОВ) в субстанциях:
- Прямые титриметрические методы
- Метод баланса масс
- Относительный метод (ВЭЖХ) как худший вариант
- Примеры фальсификации методик, приводящие к “завышению” МДОВ
2 Оценка неопределенности результата анализа
Оценка неопределенности на основе показателей правильности и прецизионности
- Оценка показателей прецизионности [precision]:
- повторяемость [repeatability],
- промежуточная прецизионность [intermediate precision]
- воспроизводимость [reproducibility]
- Оценка правильности [trueness]: смещения [bias] и восстановления [recovery]. Проверка значимости (незначимости) смещения на фоне случайного разброса.
- Точность измерений [accuracy]. Концепция неопределенности. Стандартная [standard uncertainty] и расширенная неопределенность [expanded uncertainty].
- Неопределенность типа А. Оценка неопределенности на основе показателей прецизионности и правильности. Ограничения и минусы подхода.
- Неопределенность “методики” и неопределенность “методики в конкретной лаборатории”. Зависимость неопределенности от концентрации внутри диапазона измерений.
- Что делать если нельзя оценить правильность?

Практикум: расчет неопределенности на основе оценок правильности и прецизионности (по реальным экспериментальным данным)
Оценка неопределенности по составляющим (руководство Еврахим-Ситак)
Неопределенность типа Б. Подход оценивания неопределенности Еврахим/Ситак. Бюджет неопределенности. Преимущества, ограничения и минусы подхода.

Практикум: оценка неопределенности по подходу Еврахим/Ситак; сравнение полученного значения с оценкой на основе показателей правильности и прецизионности.
3 Валидация и внедрение методик
Жизненный цикл методики:
- Формулировка аналитической задачи и ключевых требований к методике
- Разработка методики
- Оценка пригодности методики для решения поставленной аналитической задачи
- Формальная валидация, расширенная проверка устойчивости (робастности)
- Трансфер (передача)
- Работа по методике, контроль качества
- Изменение методики/ревалидация
Валидация методик
- Для кого мы делаем валидацию? Ключевой этап валидации - обоснование валидационных критериев. Риски формальной валидации.
- Обоснование валидационных критериев:
- Обоснование требований к селективности методики как часть разработки (при формулировке аналитической задачи). Реальная валидация селективности хроматографических методик.
- Обоснование требований к прецизионности и правильности исходя из требований к точности (неопределенности)

Кейс: составление плана валидации (показатели, критерии пригодности, план эксперимента)
- подлинность (идентификация) ИК
- подлинность (идентификация) ВЭЖХ, ТСХ
- примеси предельный тест (полуколичественное определение)
- количественное определение примеси (ВЭЖХ)
- количественное определение ДВ в препарате
- количественное определение вещества в растворе (широкий диапазон)
- определение массовой доли основного вещества в субстанции
- Межлабораторная валидация и воспроизводимость
- Робастность (надежность, "дуракоустойчивость") как важный критерий валидации
- Типичные ошибки при проведении валидации.
- Валидация на стадиях жизненного цикла методики:
- валидация как часть разработки
- формальная валидация и подтверждение оценка робастности
- изменения методики и ре-валидация (оценка рисков)
Внедрение методик в лаборатории
- Три способа "внедрения" методики: верификация, трансфер, участие в валидации
- Верификация методики. Отличие верификации от валидации. Обоснование критериев верификации.
- Трансфер методик. Основа трансфера - обучение. Ошибок при трансфере методик со стороны передающей и принимающей лабораторий. Навески, мерная посуда, интегрирование пиков. Трансфер как подтверждение робастности.
- Нужно ли делать ре-верификацию, если анализ стали делать другие аналитики, не принимавшие участие в трансфере/верификации?
- Внедрение путем участия в валидации.
4 Обеспечение достоверности анализа (QA)
Оценка приемплемости результата анализа
- Оценка приемлемости результата анализа по сходимости. Схема действий по результатам оценки сходимости. ИСО 5725-6.
- Обоснование критериев приемлемости на основе сходимости (на основе показателей прецизионности методики, экспертно, исходя из требуемой неопределенности, на основе статистической оценки).
- Ошибки при оценке сходимости. Сходимость аналитического сигнала и сходимость методики. Анализ независимых навесок. Сколько параллельных определений нужно делать?
Внутренний контроль качества результатов анализа (QC)
Три вопроса к неопределенности или зачем нужен контроль качества
Оперативный контроль качества
- Процедуры контроля качества
- контроль с использованием образцов для контроля (ОК)
- контроль по промежуточной прецизионности
- Обоснование критериев контрольных процедур (на основе показателей прецизионности и правильности методики, экспертно, исходя из требуемой неопределенности, на основе статистической оценки).
- Оформление контроля качества: рабочие журналы, акты, ЛИМС
- Организация оперативного контроля
- контроль со стороны аналитиков, службы качества и "руководства"
- количество контрольных процедур
- где должен быть прописан контроль качества (методика, годовой план КК, план исследования, инструкция, СОП)?
- Демонстрация "внедрения методики" путем выполнения процедур контроля качества. Демонстрация способности новым аналитиком выполнить анализ путем выполнения процедур контроля качества.
- Проверка пригодности хроматографической системы как элемент внутреннего контроля качества.
Статистический контроля качества (построение контрольных карт)
- Контрольные карты средних (X-chrat). Примеры использования, обоснование пределов предупреждения и пределов действия.
- Карты размахов (r-chart и R(I)-chart). Примеры использования, обоснование пределов предупреждения и пределов действия.
- Зачем строить карты Шухарта? Визуализация, отслеживание тенденций и предупреждающие действия.

Практикум: построение карты Шухарта с помощью электронных таблиц
Внешний контроль качества
- Учстие в прграммах проверка квалификации (proficiency testing, PT), межлабораторных сличительных испытаниях (МСИ)
- Провайдеры PT для фармацевтических лабораторий (ИК, УФ, ВЭЖХ, титрование, угол оптического вращения, рН и др.). Аккредитация провайдеров.
- Самостоятельная организация МСИ несколькими лабораториями.
- Контроль со стороны внешнего эксперта (аудитора).
- Как быстро проверить внешнюю лабораторию (подрядчика, поставщика сырья, аутсорсинговую лабораторию)?

Контроль качества результатов измерений
Провайдеры PT по фармацевтическому анализу
Прослеживаемость, СОПы и культура работы
Записи и прослеживаемость
- Типичные ошибки в лабораторной практике: взятие навесок, ошибки при работе с лабораторной посудой.
- Почему большое количество журналов ухудшает прослеживаемость? Как не усложнять жизнь специалистам.
Стандартные операционные процедуры (СОП)
- Как написать СОП который никто не прочитает и который не работает? На что не надо писать СОП.
- СОПы на критические вещи, где делается больше всего ошибок. СОП как отражение лучших практик и элемент базы знаний.
- Кто должен писать СОП? Почему внедрить СОП тяжелее чем его разработать?
Реактивы, оборудование
- СОП как инструмент воздействия на другие службы.
- Как сделать так, чтобы “отдел закупок” не закупал ради мнимой экономии реактивы сомнительного качества с истекающим через месяц сроком годности. Что включить в СОП по закупке реактивов.
- Как сделать так, чтобы “отдел закупок” не купил ВЭЖХ “непонятного производства” ради мнимой экономии. Нужен ли СОП по закупке оборудования? Квалификация проекта (DQ).
- Проверка, поверка и квалификация оборудования - подход на основе анализа рисков.
Команда и ответственность
- Ценный конечный продукт (ЦКП) аналитической лаборатории:
- отдела контроля качества
- лаборатории исследований и разработок
- Базовые принципы - личная ответственность за завершенный результат, прозрачность сроков
- Кого отправлять на обучение в первую очередь?
- Управление проектами в исследовательской лаборатории (R&D, ЦЗЛ). Гибкие методологии (канбан, эджайл). Проектная доска.
- Как выращивать команду для R&D лаборатории.
- Где брать молодых сотрудников с горящими глазами. Почему качество подготовки студентов “уже не то”.
Управление рисками в фармацевтической лаборатории
- Приоритезация и выявление критических рисков (вероятность наступления, величина последствий). Действия по уменьшению критических рисков.
- В чем опасность формального подхода к оценке рисков. Пример: валидация топора.
- Почему оценка рисков - регулярная задача.
- Отличие в рисках в ОКК и ЦЗЛ.

Кейс: идентификация и приоритезация рисков в фармацевтической испытательной лаборатории (ОКК) и ЦЗЛ. Выработка действий по минимизации рисков.
Регистрация
Продолжительность школы - 5 дней
Стоимость участия - 65 000 руб
Забронируйте место, и мы сообщим о датах:
5 свободных мест
Есть вопросы?
Буду рад ответить на вопросы - пишите на novikov.tsu@gmail.com
Дмитрий Новиков
заведующий Лабораторией физико-химических методов анализа ТГУ
. . .
Бесплатные консультации по валидации методик и обеспечению достоверности анализа
Телеграм канал Заметки завлаба