Школа по примесям

04 Апр 2018

Прикладная школа «Выделение и идентификация примесей в фармацевтических субстанциях и лекарственных препаратах»

1–5 октября 2018
г. Томск, Томский государственный университет

school_1.png

О школе

В фармацевтических субстанциях и лекарственных препаратах примеси как правило определяют методом ВЭЖХ. Когда на руках стандарты всех примесей – задача сводится к разработке условий ВЭЖХ-разделения.

Совсем другое дело, когда необходимо разрабатывать методику анализа примесей для новой субстанции. Примеси неизвестны, стандартных образцов нет, и даже не известно точное количество примесей. Похожая ситуация возникает, когда меняется поставщик субстанции, или препарат закладывается на хранение (в процессе хранения могут образовываться новые неидентифицированные примеси).

Задача разработчика – идентифицировать примеси, разработать условия разделения, подтвердить чистоту хроматографического пика, аттестовать первичный стандартный образец примеси, провести предвалидацию методики. И правильно все это оформить.

Цель школы – на конкретном примере пройти “полный цикл” разработки методики анализа примесей в субстанции: от идентификации до выделения и аттестации стандартного образца примеси.

Школа практическая – это значит что на каждом этапе будет проводиться экспериментальная работа на соответствующих приборах.

Этап Практика

- Идентификация примесей
- Разработка ВЭЖХ-разделения

  • Разработка разделения примесей в реальной субстанции
  • Идентификация примесей методом ВЭЖХ-МС высокого разрешения
  • Доказательство чистоты хроматографического пика (peak purity) на диодном-матричном и масс-детекторе

- Получение стандартного образца примеси
- Количественный анализ

  • Выделение примеси (критической) методом полупрепаративной ВЭЖХ
  • Подтверждение структуры примеси методом ЯМР-спектроскопии, ВЭЖХ-МС высокого разрешения
  • Установление относительного коэффициента чувствительности примеси

- «Предвалидация» методики
- Аттестация первичного СО
- Документирование разработки

  • «Предвалидация» методики
  • Обоснование критериев пригодности хроматографической системы
  • Обоснование валидационных критериев
  • Аттестация первичного СО предприятия на основе выделенной примеси (для качественного анализа)

school_2.jpg

Школа будет интересна предприятиям, которые разрабатывают и ставят на производство новые фармацевтические субстанции и лекарственные препараты

Для кого школа?

Для разработчиков ВЭЖХ-методик, сотрудников ЦЗЛ, отделов исследований и разработок (R&D), исследовательских организаций, имеющих опыт в ВЭЖХ

Оборудование, задействованное в практической части

  • ВЭЖХ Shimadzu LC-20
  • ВЭЖХ Agilent 1200 с диодно-матричным детектором
  • Жидкостной квадруполь-времяпролетный масс-спектрометр высокого разрешения Agilent 6550 iFunnel Q-TOF
  • Полупрепаративный ВЭЖХ на базе Shimadzu LC-20
  • ЯМР-спектрометр Bruker AVANCE 400 III HD

Стоимость участия

Стоимость участия (за одного участника)
64 500 руб
49 900 руб при оплате до 1 августа

Регистрация

Зарегистрироваться

осталось 5 мест

Регистрация доступна до 15 августа

Контакты

Дмитрий Новиков, зав. ЛФХМА ТГУ
lpcma.tsu@gmail.com

Программа школы

Разработка ВЭЖХ-разделения для анализа примесей

Теория Практика

Требования к показателю «Посторонние примеси». Рекомендации ICH Q3. Требования ГФ XIII. Порог регистрации, идентификации и токсикологического исследования. Генотоксичные примеси

Установление “профиля примесей”:
- обзор литературных источников (англоязычная научная литература, EDQM и др.)
- “хроматографический скрининг”: установление наличия и количества примесей
- формулирование задачи на разработку ВЭЖХ-методики контроля примесей

Разработка ВЭЖХ-разделения основного вещества и примесей:
- выбор режима (RP, NP, HILIC, ионообменная хроматография, смешанные режимы)
- выбор начальных условий: стационарная фаза, длина колонки, размер зерна сорбента, подвижная фаза
- достижение требуемого разделения  

Обоснование критериев пригодности хроматографической системы:
- критерии «хорошего» разделения
- критерии пригодности хроматографической системы не учтенные ГФ XIII
- выбор и обоснование «критической пары», по которой будет проводиться оценка разделяющей способности хроматографической системы

Оптимизация условий анализа: симметрия пиков, время анализа, “запас прочности”, робастность, чувствительность

Подтверждение чистоты хроматографического пика (мультиволновое детектирование, смена хроматографической системы, масс-спектрометрическое детектирование)

Подходы к идентификации примесей: с использованием чистых веществ/стандартов, идентификация методом ВЭЖХ-МС. Подготовка “образцов с примесями”: “состаривание”, стрессирование

Разработка условий хроматографического разделения примесей и оснвоного вещества (для фармацевтической субстанции)

Достижение требуемых параметров пригодности хроматографической системы

Доказательство чистоты пика (peak purity):
- определение спектральной чистоты пика;
- применение альтернативной хроматографической системы

school_3.jpg

Идентификация примесей методом ВЭЖХ-МС

Теория Практика

Газовая и жидкостная хромато-масс-спектрометрия. Ввод образца, источники ионизации (EI, ESI)

Масс-анализаторы (Q, QQQ, TOF, Q-TOF) и режимы сканирования ионов (full scan (MS mode), auto MS/MS, targeted MS/MS). Скорость сканирования, чувствительность, динамический диапазон, разрешение

Скрининговый анализ методом ГХ-МС, базы данных (NIST, Wiley, AMDIS и др.). Подтверждения структуры органических соединений методом ГХ-МС

Скрининговый и таргетный анализ методом ВЭЖХ-МС. Ограничения метода. Адаптация аналитических ВЭЖХ разделений для проведения масс-спектрометрического анализа

Применение ВЭЖХ-МС:
- подтверждение структуры органических соединений, примеры идентификации
- идентификация примесей в субстанциях и препаратах

Перенос аналитического ВЭЖХ-разделения на ВЭЖХ-МС систему

Идентификация примесей в субстанции

Подтверждение чистоты хроматографического пика основного вещества

Оформление протокола

school_4.JPGЖидкостной квадруполь-времяпролетный масс-спектрометр высокого разрешения Agilent 6550 iFunnel Q-TOF

Выделение примеси методом полупрепаративной хроматографии

Теория Практика

Только практика

Перенос условий аналитического ВЭЖХ-разделения на полупрепаративную колонку. Достижение необходимого разделения

Сбор целевой фракции. Высушивание, получение чистого образца примеси. Определение хроматографической чистоты полученного образца

Оформление протокола наработки

school_5.jpg

Разработка способа количественного анализа

Теория Практика

Количественное определение примесей методом ВЭЖХ: одноточечная градуировка

Когда примесей много: градуировка по основному веществу, относительные коэффициенты чувствительности
Критерии пригодности для количественного анализа: ПКО, прецизионность

«Предвалидация»: предварительная оценка ПКО, прецизионности, линейности, правильности, робастности
Обоснование критериев пригодности и валидационных критериев

Установление коэффициента чувствительности по выделенной примеси относительно основного вещества

«Предвалидация» методики: оценка линейности, прецизионности, правильности, ПКО

Обоснование критериев пригодности и валидационных критериев

Подтверждение структуры выделенной примеси методом ЯМР и ВЭЖХ-МС

Теория Практика

ЯМР-спектроскопия на ядрах 1H. Химический сдвиг, мультиплетность, интегральная интенсивность. Спин-спиновое взаимодействие. Расшифровка простейших структур по 1H-спектрам

13С-спектроскопия. Химический сдвиг. Особенности углеродных спектров. Метод DEPT

Двумерные спектры. Гетеро-ядерная корреляция C-H, N-H (HMBC, HSQC), гомо-ядерная корреляция (COSY 1H-1H)

Растворители для ЯМР

Анализ выделенной примеси методом ЯМР: запись 1H- и 13C-спектров.

Обработка и интерпретация спектров, заключение по структуре молекулы
ЯМР-анализ образцов слушателей (1-2 шт.)

Подтверждение структуры выделенной примеси методом ВЭЖХ-МС высокого разрешения

school_6.jpgЯМР-спектрометр Bruker AVANCE 400 III HD

Аттестация первичного стандартного образца примеси

Теория Практика

ISO Guide 30, стандартные образцы (RM) и сертифицированные (аттестованные) стандартные образцы (CRM)

СО для качественного и количественного анализа: показатели качества и назначение.

Первичные (primary) и вторичные (secondary) СО

Международные СО национальные (государственные) СО, отраслевые СО, СО предприятия

Фармакопейные СО. Требования ГФ XIII к стандартным образцам для анализа фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов

Что делать если нужные СО нигде не продаются?
Аттестация первичных и вторичных СО (для качественного и количественного анализа).

СО предприятия. Документация. Упаковка. Хранение.

Оформление комплекта документов на первичный СО предприятия (для качественного анализа) на основе выделенной примеси.

Документирование разработки

Теория Практика

Оформление методики анализа: как раздела НД, как методики по ГОСТ 8.563, по рекомендациям EURACHEM Guide, по рекомендация CIPAC/4105/R

Структура отчета «аналитической части» фармразработки

Оформление методики анализа в соответствии с международными рекомендациями

Создание шаблона отчета по «аналитической части» фармразработки. Настройка стилей, автоматической нумерации

Дополнительная информация

Подробный список литературы по идентификации и стандартизации примесей, разработке ВЭЖХ-разделений, валидаци методик, стандартным образцам. Информация о профильных учебных курсах и семинарах.